2021年11月30日 讯 /生物谷BIOON/ --使用数据独立采集（data-independent acquisition，DIA）蛋白质组协议的潜在好处之一就是，在研究最初没有针对性的信息可能会存在，并能通过后续分析来发现。如今盛行的理论认为，大脑中的斑块会诱发阿尔兹海默病，近日，一篇发表在国际杂志Journal of Proteome Research上题为“Does Data-Independent Acquisition Data Contain Hidden Gems？ A Case Study Related to Alzheimer’s Disease”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现，细胞自我清理的能力减缓或许就是引发不健康大脑堆积的原因。
伴随着痴呆症的迹象，如果临床医生在大脑中发现了淀粉样斑块和神经纤维缠结的组合，那么就可以做出明确的阿尔兹海默病的诊断，斑块是淀粉样多肽的堆积物，而缠结则主要由一种名为tau的蛋白组成。研究者Ryan Julian教授说道，大约20%的人都存在这种斑块，但其并没有表现出痴呆症的迹象，这使得斑块本身并不会成为发病的原因。
基于此，研究人员调查了tau蛋白的一些未被研究的方面，他们想通过研究来理解是否对tau蛋白的仔细分析就能揭示斑块和神经纤维缠结背后的机制；tau蛋白形式的一个关键但难以检测的差异能帮助科学家们区分出那些没有痴呆症外在迹象的人群和患痴呆症的人群。研究者重点分析了一种单一分子可能会采取的不同形式，即异构体。Julian表示，一个异构体是同一个分子的三维方向与原来的不同，最常见的例子就是我们的手，两只手实际上是彼此的异构体，但并不是完全的副本，异构体实际上可以有一个手的方向。
组成蛋白质的氨基酸可以是右手或左手的异构体，通常情况下，生物体内的蛋白质都是由所有左右的氨基酸组成；这项研究中，研究人员扫描了捐赠的大脑样本中的所有蛋白质，没有痴呆症但有大脑堆积的个体机体中往往有着正常的tau蛋白，而在那些已经出现斑块或神经纤维缠结和痴呆症的人群中则存在不同手性的tau蛋白形式。
人体中大部分的蛋白质的半衰期不到48小时，然而，如果蛋白质停留的时间过长，某些氨基酸就会转化为另一种手性异构体；如果你试图将一只右手手套戴在你的左手上，其或许就不会太好用，这在生物学中也是一个类似的问题，即分子在一段时间后就不会以其应该的方式发挥作用了，因为左手手套实际上可以转化为不适合的右手手套。一般而言，在65岁以上的人群中，清除细胞中有缺陷的蛋白质的过程，即细胞自噬过程就会变慢，目前研究者还不清楚其中的原因；但幸运的是，已经有测试药物能够改善自噬了，一些候选药物包括目前已经获批用于改善新血管疾病和其它疾病的药物，其可能会加速整个批准过程。
自噬能通过禁食来进行诱导，当细胞从一个人的饮食中缺乏蛋白质时，其就会通过回收已经存在于细胞中的蛋白质来填补这一空缺，而锻炼也会增加细胞的自噬作用；这些措施以及药物疗法最终可能有望预防该疾病，如果自噬速度减慢是其背后的原因，那么增加自噬的措施或许就具有一定益处，而且还会产生相反的效果。
综上，本文研究结果表明，DIA数据可能包含了一些未被预见的研究者感兴趣的结果，其对于调查新的研究方向的试点研究或许会非常有用；在这种情况下或许就为后期开发有效预防阿尔兹海默病的疗法和预防性措施提供了一种非常有潜力的靶点。（生物谷Bioon.com）
原始出处：
Evan E. Hubbard, Lilian R. Heil, Gennifer E. Merrihew, et al. Does Data-Independent Acquisition Data Contain Hidden Gems? A Case Study Related to Alzheimer's Disease, Journal of Proteome Research (2021). DOI: 10.1021/acs.jproteome.1c00558
不吃蔬果，真伤脑！徐州医科大团队发现，膳食纤维缺乏饮食通过改变肠道-海马轴，引起认知功能障碍丨科学大发现
奇点网
2021-12-04 20:05
阿尔茨海默病，奇点糕已经记不得自己写了多少回了。
它对患者本人、家庭和社会的影响都是非常严峻的。而且 随着全球老龄化加重，阿尔茨海默病的发病率还在不断上升，然而，目前针对其及其他神经退行性疾病的治疗非常有限。
如果不能有特效药治疗，那么，预防就变得尤为重要。
近期，由徐州医科大学的于英华教授、郑葵阳教授和黄旭枫教授领衔的研究团队在 Microbiome 发表研究成果， 首次提供了膳食纤维缺乏饮食导致认知功能障碍的机制，并提出补充日常所需的膳食纤维可在一定程度上延缓认知障碍[1]。
世界顶级权威医学杂志《柳叶刀》2020年刊登的报告指出：40%的痴呆症的病例可以通过改变饮食等生活习惯来预防[2]。
全球大多数成年人的膳食结构都存在一个现状：膳食纤维摄入量严重不足。美国人均膳食纤维摄入量为15克/天，英国为13.6克/天，中国为11克/天[3]，均明显低于世界卫生组织(WHO)推荐的25-35克/天的纤维摄入量。
膳食纤维由复杂的碳水化合物组成，既不消化也不吸收，而是在胃肠道发酵。膳食纤维对肠道微生物群有巨大贡献，会影响发酵最终产物短链脂肪酸（SCFAs）等水平。
富含纤维的食物主要包括谷物、蔬菜、豆类、水果、干果、谷物麸皮和浆果
若肠道内环境失衡，神经免疫稳态将受到破坏，诱发神经病理学改变。前期学者研究报道，在结肠炎小鼠模型中，小鼠海马区小胶质细胞出现炎性M1极化，并伴随促炎细胞因子水平的显著增加[4]。
膳食纤维摄入过少是否与神经退行性疾病存在联系，尚不可知。
在这项研究中，研究人员给予小鼠15周膳食纤维缺乏饮食(FD)，发现 FD小鼠表现出明显的认知障碍，表现为对象定位记忆、时序记忆和日常生活能力的下降。
FD小鼠对象定位记忆 能力降低
FD小鼠时间顺序记忆能力减退
海马的突触可塑性对认知功能极为重要[5]，与行为学结果一致， FD小鼠海马突触超微结构出现明显损伤，突触间隙增宽，突触后密度变薄，并伴随突触前和突 触后标记物水平降低。
海马蛋白质组学分析进一步发现 FD小鼠中参与维持神经可塑性和记忆的关键蛋白激酶：钙/钙调素依赖性蛋白激酶II d（CaMKIId）及其相关突触蛋白(GAP43和SV2C)下调。
FD小鼠海马降低的CaMKIId是胆碱能突触和多巴胺能突触通路的核心节点
众所周知，海马小胶质细胞可调节突触的可塑性。通过对小鼠海马区的免疫荧光染色，研究人员发现 FD小鼠的小胶质细胞数量、大小及活性增加，海马区炎症因子、小胶质细胞噬菌作用明显激活，伴随pCaMKII、pGSK3β蛋白水平降低，pTau水平升高，提示FD小鼠海马小胶质细胞M1极化（促炎性），并出现突触吞噬。
肠道内稳态对脑功能的维持非常重要，研究人员发现FD小鼠结肠黏膜变薄，肠道菌群到上皮细胞的距离缩短，结肠通透性增加，结肠和血液中的炎性因子均升高。
FD 小鼠结肠黏膜厚度显著降低
16S rRNA基因测序分析结果显示 FD和对照组之间的肠道菌群β-多样性存在明显差异，表现为拟杆菌门减少，变形菌门增加。
通过线性判别分析效应大小（LEfSe），研究人员发现， 拟杆菌门较低分类群细菌数量也有所减少，包括拟杆菌纲、拟杆菌目、S24-7科和普雷沃菌属，而 变形菌较低分类群富集增多，包括δ-变形菌纲，脱硫弧菌目和黄单胞菌目、脱藻弧菌科、黄单胞菌科、嗜胆菌属和寡养单胞菌属。 改变的拟杆菌门和变形杆菌门微生物群与小鼠物体位置、时间顺序和筑巢行为测试的认知指标显著相关。
为了研究FD诱导的肠道改变与认知改变的因果关系，研究人员分析了短期（7天）FD小鼠的肠道微生物、结肠参数以及认知行为的变化，发现短期的FD已经能降低小鼠结肠拟杆菌门水平，升高变形菌门水平，并破坏肠粘膜，但没有改变小鼠的认知功能，表明 FD诱导的肠道改变先于认知改变。
SCFAs是肠道菌群在膳食纤维发酵过程中产生的重要代谢产物[6]，研究人员发现FD小鼠乙酸、丙酸和丁酸的浓度明显降低。通过使用 SCFA受体敲除GPR41−/−和 GPR43−/−小鼠，他们发现该小鼠 肠道黏膜的连接蛋白水平均降低，并出现认知功能受损、突触相关蛋白水平降低，证实缺失膳食纤维诱导的SCFAs减少和SCFA受体失活，可能是肠功能障碍和认知功能障碍之间的重要环节。
SCFA受体敲除小鼠GPR41−/−和 GPR43−/−小鼠出现认知功能障碍
为了确定SCFAs水平的降低是否与纤维缺乏后肠-脑轴的改变有关，研究人员对 FD小鼠额外补充15周SCFAs (FDS)，发现补充SCFAs可改善FD小鼠的认知功能，减少突触蛋白丢失，抑制小胶质细胞激活及吞噬突触，并可部分恢复FD小鼠肠道内稳态，防止膳食纤维缺乏饮食引起的肠-脑轴功能障碍。
总的来说，这项研究在慢性缺乏膳食纤维的小鼠模型中发现了显著认知能力下降，其关键机制在于肠道-海马轴改变。
这提醒我们在以后的日常生活中，可增加日常膳食纤维摄入量，或许在一定程度上减少认知能力下降和神经退行性病变的发生风险。
参考文献：
2. Livingston G, Huntley J, Sommerlad A, et al. Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. Lancet. 2020;396(10248):413-446. doi:10.1016/S0140-6736(20)30367-6.
3. Wang HJ, Wang ZH, Zhang JG, et al. Trends in dietary fiber intake in Chinese aged 45 years and above, 1991-2011. Eur J Clin Nutr. 2014;68(5):619-622. doi:10.1038/ejcn.2014.24.
5. Price KA, Varghese M, Sowa A, et al. Altered synaptic structure in the hippocampus in a mouse model of Alzheimer's disease with soluble amyloid-β oligomers and no plaque pathology. Mol Neurodegener. 2014;9:41. Published 2014 Oct 13. doi:10.1186/1750-1326-9-41.
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